复发性流产病理复杂，与免疫耐受失衡有关，这些治疗手段很有前景

简要回答

很多人听说过流产，觉得流产肯定是一种偶然现象，不一定说明人有疾病。但是你是否听说过一种疾病，它的患者会频繁得流产，难以完成生育的功能。这个疾病就是复发性流产（RSA)，它是指同一对夫妇连续发生2次或2次以上的20周内的自然流产，该疾病的免疫学病因主要包括自身免疫型及同种免疫型。同种免疫性RSA主要通过排除法诊断，即不明原因的复发性流产，约占免疫性RSA的2/3 ，应重点关注。发现该病主要与母胎免疫耐受失衡有关，治疗上可通过主动与被动免疫弥补RSA患者母胎之间的保护性抗体，或改善淋巴细胞亚群的表达，平衡母胎免疫耐受。但大部分治疗用药的安全性及可行性缺乏大样本的临床研究，用药方案有待进一步完善并形成共识。接下来请跟随我，一起对复发性流产病进行一个更深入的探索。

复发性流产病历的本质并不复杂，主要和母体免疫系统有关，是一种免疫耐受平衡的失衡
复发性流产病理本质可以这样来描述，胚胎可被视为外来的移植抗原，正常的母胎免疫耐受是成功雒娠的前提。不同个体的细胞膜表面白细胞抗原的相容性低形成同种免疫。母体通过对胚胎半同种异体移植抗原识别产生封闭抗体，形成母胎免疫耐受，保护胚胎不被母体免疫攻击。同种免疫型复发性流产(alloimmunerecurrent spontaneous abortion ， RSA）是这种免疫耐受平衡被打乱的病态。

复发性流产比较常见，具体的治病原因很多，主要有这些
1、封闭抗体缺乏
封闭抗体是由母体通过识别来自胚胎的父系抗原所形成的特异性抗体。白细胞抗原共容性越低，封闭抗体越容易产生，故封闭抗体缺乏可能与白细胞抗原共容性增加有关。原发性RSA主要与封闭抗体抗原及相应的独特性抗体缺乏有关。
朱娟等搜集2017年5月以前的数据库中与RSA 相关的3413例研究对象并进行Meta分析发现，病例组中封闭抗体阴性率明显高于对照组(P=0. 0001）,证实封闭抗体与 RSA有明显相关性；3次及3次以上20周内的原发性自然流产组封闭抗体阴性率(99.3%)明显高于出现20周以上娠丢失的继发性自然流产组(51.0%),提示20周内的自然流产与封闭抗体阴性率更具有相关性。
张华坤等对不明原因的复发性流产分类表明，难免流产组封闭抗体阴性率显著高于稽留流产组(P<0.01);其中绒毛染色体异常是稽留流产组的主要病因，其余患者封闭抗体阴性率达88.7%。
2、CD4+T细胞亚群失衡
CD4 +T细胞亚群中主要包括Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞、调节性T细胞(Treg) 细胞等多个亚群，在母胎之间免疫应答中发挥着不同的作用。Th1 型分泌的细胞因子主要介导母体的免疫炎症反应，包括IL-2、FN-y和 TNF-B/α等；而Th2分泌的细胞因子主要调节体液免疫，形成母胎免疫耐受，包括IL-4、IL-5、IL-10等。Th1/Th2平衡向 Th1 型的偏移率与滋养细胞的凋亡、侵袭抑制有明显相关性。
Yuan等发现同种免疫型RSA组中Th1/ Th2细胞因子(IFN-y/ IL-4和IFN-y/ IL-10)水平的比例显著高于正常妊娠组(P<0.05),提示Thl型亚群的高表达可能会导致 RSA。近年来研究发现，Th17/Treg的失衡同样在同种免疫性 RSA中有重要作用。在外来抗原的刺激下产生的内源性诱导Treg(pTreg)在识别父系抗原后能阻止效应性T细胞进入胎盘，并通过抑制T细胞的活化与增值等多种途径发挥免疫抑制作用，其分泌的细胞因子能够抗炎并抑制免疫反应，介导母胎免疫耐受。
而Th17分泌的IL-17、IL23能够协同Thl亚群共同介导组织炎症与免疫反应。Wang 等发现，在同种免疫性RSA患者中Treg抑制Th17的活力明显下降，提示Treg/Th17的平衡向Th17偏移可能引起 RSA。
作为一种新型的T细胞亚群，NKT细胞兼具NK细胞的自然杀伤特性，故有别于一般T细胞， Yuan 等[5将同种免疫型RSA患者和正常妊娠妇女分为两组，正常妊娠组中11名女性CD3 +CD56 + CD16 + NKT样细胞在3.75%以下，而同种免疫型 RSA组的9名女性的CD3 + CD56+ CD16+NKT样细胞在3.75%以上，正常组的正常妊娠率显著高于同种免疫型RSA 组(P = 0. 005)。
3、高 NK细胞比率
NK细胞在外周血淋巴细胞中的占比不足10%，但在孕妇蜕膜组织中淋巴细胞的构成比却超过70% ，蜕膜NK( dNK)细胞在正常妊娠时也存在，与外周血NK细胞不同，其分泌的大量的细胞因子如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)、肿瘤坏死因子( TNF)-α .转化生长因子(TGF)-β等能够刺激蜕膜小动脉的重塑以改善血流并促进子宫内膜蜕膜化，对嘶胎的种植与侵袭起促进作用。
NK细胞分为2个亚群 CD56+ CD16+亚群和 CD56+ CD16—亚群。CD56 + CD16＋亚群含有穿孔素而主要发挥细胞毒性作用，但NK细胞对于 RSA 的致病机制尚不十分明确。1996年 Beer等首先提出 NK比率>12%可以作为RSA 的高危因素。

复发性流产治疗手段进展迅速，现在仍在不断创新手段，比较有前景的方法有这些
1、注射淋巴细胞主动免疫
混合淋巴细胞反应阻滞因子( mixed lymphocyte reaction blocking factor ， MLR-Bf)的同种免疫性抗体可能与RSA相关，Khonina等[ 12对97名MLR-Bf阴性的同种免疫型RSA患者进行淋巴细胞主动免疫治疗，76.6%的患者恢复 MLR增殖反应，74%的患者可以检测到血清中的MLR-Bf 活性，相比 MLR-Bi阴1性PS出考中封团阳性的患者妊娠率显著提高。
同种免疫性 RSA患者中封闭抗体阴性的患者在经过淋巴细胞外注射治疗后，血清中IL-6,IL-10及 Treg 水平均升高，TNF-α和 IFN-y水平均降低，对于外周Th1 、 Th2 、 Treg细胞比例异常的患者，平均每次注射淋巴细胞的剂量为1.1x10'个，使 Th1细胞比例显著降低，并能提高Th2 、Treg细胞比例及TGF-31 的浓度(文0. 05)[14]。同种免疫性RSA 患者接受淋巴细胞主动沈疫江疗后妊娠成功率89.7%，明显高于单纯接受黄体酮治疗的对照组32.2% (P<0.05) 。
2、静滴免疫球蛋白被动免疫
免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin, IVIG)能封闭NK细胞的杀伤功能,并能弥补同种免疫型RSA患者体内的保护性抗体。反复胚胎移植失败( repeated implantation failure, RIF)患者中有半数以上伴随高NK比率,IVIG在治疗高NK细胞(> 12%)的RF忠者时效果显著,可明显提高其妊娠率,但对于NAO细尼止)i(<12%)的患者,并不影响其胚胎移植的结果。
Ahmadi等研究发现，IVIG能显著降低 Th1/Th2比值(P<0.0001),IVIG治疗组活产率(87.5%）显著高于对照组(41.6% )。IVIG通过增加Th2细胞群的表达，特别是对免疫细胞异常表达与NK细胞升高的反复妊娠失败患者，能有效地提高其妊娠成功率。通过对44名同种免疫性RSA 患者静脉注射IVlG400 mg/kg,每4周一次至32周，可以显著降低外周血中的Th17 / Treg 比率，增强Treg 并降低Th17应答，其妊娠成功率也显著高于无IVIG的对照组。

综上所述，免疫因素在复发性流产中起重要作用，封闭抗体的形成是母胎免疫耐受的前提，封闭抗体的缺乏又与淋巴细胞亚群的表达有关。根据发病机制，在治疗上通过主动与被动免疫弥补RSA患者母胎的保护性抗体，改善淋巴细胞亚群的表达，平衡母胎免疫耐受，来提高妊娠率。但仍有很多发病机制尚不明确或存在争议。在治疗上，虽然目前尚无副作用与致畸的报道，但样本量均有限，缺乏大样本的随机对照研究，治疗风险尚不十分明确，用药安全性及可行性还有待进一步研究。